Cancelaria de Stat a fost instituită în conformitate cu Legea nr. 64-XII din 31 mai 1990 cu privire la Guvern.

Sub aspect structural, la acel moment Cancelaria de Stat era constituită din conducere (ministrul de stat și viceminiștrii de stat), Secretariatul general, Direcția social-economică și Direcția financiar-administrativă, care aveau în componența lor mai multe secții.

În anul 1992 structura Cancelariei de Stat cuprindea Secretariatul Președintelui Republicii Moldova și Secretariatul Guvernului Republicii Moldova. Odată cu învestirea noului Guvern, în februarie 1997 a fost stabilită o nouă structură a Cancelariei de Stat. Secretariatul Președintelui Republicii Moldova se separă într-o instituție aparte, iar structura Cancelariei de Stat este compusă din 27 subdiviziuni interne și 8 instituții subordonate.

În baza Legii nr.376-XV din 18 noiembrie 2004 pentru modificarea Legii nr.64-XII din 31 mai 1990 cu privire la Guvern și Hotărârii Guvernului nr.1315 din 26 noiembrie 2004 "Cu privire la Aparatul Guvernului", Cancelaria de Stat a Republicii Moldova a fost reorganizată în Aparatul Guvernului Republicii Moldova.

Sarcina de bază a Aparatului Guvernului era asigurarea organizării activității Guvernului, prezentarea materialelor analitice și informaționale, pregătirea proiectelor de hotărâri, ordonanțe și dispoziții, precum și verificarea executării lor.

În conformitate cu Legea nr.21-XVIII din 18 septembrie 2009 pentru modificarea Legii nr.64-XII din 31 mai 1990 cu privire la Guvern, la 6 noiembrie 2009 Guvernul aprobă Regulamentul privind organizarea și funcționarea Cancelariei de Stat (Hotărârea Guvernului nr.657 din 6 noiembrie 2009).